Форум: Проблемы искусственного интеллекта

Регистрация | Вход

Все темы | Новая тема  Стр.1 (4) След. > >>    Поиск:
Автор	Тема: Фолдинг белков и РНК - моделирование с помощью ИИ
tac Сообщений: 2601	Фолдинг белков и РНК - моделирование с помощью ИИ Добавлено: 22 июн 14 7:09 Некоторые деятели считают, что фолдинг белков не определяется одной лишь аминокислотной последовательностью. Намекают на какое то влияние шаперонов и прочего. Так как есть большие сомнения в адекватности таких мнений, то выделяем отдельную тему для тех кто считает нечто подобное, где они могут представить реальные научные данные подтверждающие их гипотезу. В теме запрещается переходы на личности и выражение личных мнений, не подтверждаемых авторитетными источниками. Если есть что-то сказать по сути говорим - иначе молчим и соглашаемся, что подобным гипотезам нет места в научном мире. [Ответ][Цитата]
tac Сообщений: 2601	На: Фолдинг белков и РНК - моделирование с помощью ИИ Добавлено: 22 июн 14 7:11 Изменено: 22 июн 14 20:31 Второй важный момент. Вопрос в методологии. Опять же есть некоторые деятели, которые считают, что можно моделировать белки, и даже сложные (более 200 аминокислот) белки, не умея при этом с достаточной точностью моделировать фолдинг РНК (как более простой системы, но в то же время еще никем до конца не решенной). Вопрос в том какая польза от таких попыток к моделированию? Третий вопрос. На сколько модель должна соответствовать оригиналу. Нужно ли в модели учитывать реальную физику и биологию процесса фолдинга? Чем можно принебречь? Какие преимущества и недостатки в этом есть? [Ответ][Цитата]
tac Сообщений: 2601	На: Фолдинг белков и РНК - моделирование с помощью ИИ Добавлено: 22 июн 14 20:29 зарезервированно [Ответ][Цитата]
tac Сообщений: 2601	На: Фолдинг белков и РНК - моделирование с помощью ИИ Добавлено: 22 июн 14 20:30 зарезервированно [Ответ][Цитата]
tac Сообщений: 2601	На: Фолдинг белков и РНК - моделирование с помощью ИИ Добавлено: 22 июн 14 20:30 зарезервированно [Ответ][Цитата]
rrr3 Сообщений: 11857	На: Фолдинг белков и РНК - моделирование с помощью ИИ Добавлено: 22 июн 14 22:11 Изменено: 24 июн 14 4:08 Зарезервировано. [Ответ][Цитата]
гость 78.25.123.*	На: Фолдинг белков и РНК - моделирование с помощью ИИ Добавлено: 26 июн 14 9:53 Итак, раз уж tac заказал разговор о шаперон-зависимом фолдинге, о роли (значении) шаперонов (шаперон-подобных функций), то сделаем следующие суждения. Разговор был инспирирован рядом неточных высказываний tac'a (как их можно было понять) и неточным пониманием им того, что имел в виду оппонент. Непонимание замечаний оппонета можно объяснить тем, что ему (оппоненту) приписывалась заведомо неадекватная т.зр. о роли шаперонов - как попытка отстаивать 'инструкционисткие' воззрения на структурирование белков, неприятие им идей о самоорганизующейся (самосворачивающейся) динамики глобулярных белков, отрицание идей стереохимического 'кода' и т.п. Разумеется, речь не шла об этих грубых неадекватностях, речь шла о несколько более тонких вещах. При этом, вопрос глобально следует понимать не просто как вопрос о последних этапах (само)укладки белка, а как вопрос о процессе фолдинга ин-виво вцелом. Модели фолдинга в виде свободного самосворачивания цепочки в условиях сильного разведения не кажутся соответсвующими сути процесса для многих белков с тяжелыми (большими) доменами, а также для белков с малыми, но не независимыми доменами. Модели перехода от клубка к нативной глобуле кооперативно 'зараз' - как это характерно для ср. малых белков (до ор. 130 а.о.) c переходом от клубка ко вторичной и третичной (при адекватном легировании если оно требуется) - не отражают того, что имеет иместо в более сложных случаях. Является биоинженерным фактом то обстоятельство, что в бактериальных клетках биологически полноценные рекомбинантные эукариотические белки в большом числе случаев не могут быть получены - эти клетки не имеют соотв. аппарата посттрансляционных модификаций белка и шаперон-зависимого фолдинга. При осложненном фолдинге процесс не является процессом первого порядка ('общим коллапсом'), в нем выделяются стадии частичной кооперативности (по(суб)доменной), что приводит к популяции кинетических итермедиатов фолдинга, различающихся конформациями надвторичных структур. Cтадия расплавленной (молтен) глобулы имеет высокий барьер улучшения по Птицыну. Процесс осложнен необходимостью цис-транс изомеризации пролина, специфического легирования, (ре)аранжировки дисульфидных сшивок и вторичной химической модификации белка в процессе (!) фолдинга (напр. гликолизирования). Говоря вцелом, для осложненного фолдинга на его путях возникают кинетические и термодинамические ловушки, конформации непродуктивных интермедиатов складывания. До фатальной (условно, см. ниже) агрегации непродуктивные интермедиаты могут вернуться на путь к нативизации, но возникает вопрос о кинетике и выходе. Метастабильных итермедиатов особенно следует ожидать в случаях когда в молекуле много неупорядоченных областей (может быть до 60% а.о.), т.е. когда третичные структуры не насыщены водородными связями (случаи полиморфных фолдов). В биологическом смысле эти 'физически' возможные ситуации-состояния являются неприемлемыми (по энергоэффектвности процесса, по избыточности по веществу, по кинетике). Т.о. можно 'логически' прийти к необходимости шаперонинга, фолдаз и особенностям фолдинга ин виво. Итак, мы фактически спорим с утверждением что шапероны 'только' изолируют гидрофобные поверхности интермедиатов от агрегации и что белки 'и сами могут сложится в натив' (в отношении тех, когда это осложнено). Скажем, в клетках всех организмов есть белки семейства малых шаперонов sHsp, служащие для хранения в фолдинг-компетентом состоянии избыточно накапливающиеся склонные к агрегации интермедиаты, буферизирия и стабилизируя недосвернувшиеся белки. Более того, есть шапероны семейства hsp104, служашщие для реактивации ассоциатов. Эти шапероны-стабилизаторы и шапероны-ремодуляторы работают в кооперции с главными шаперон-семействами. Есть важные особенности в распределении шаперон-систем по прокариотам и эукариотам, по цитозолю и ретикулуму, в детали (известные) мы вдаваться не будем. Главное, что есть 2 по кр. мере главных типа шаперонов - типа hsp70 (в цитозоле - hsc70) и типа hsp60 (в митоходдриях, и TRiC для эукариот). Первые работают с некомпактифицированными интермедиатами, вторые - с молтен-глобулой. В обоих случаях это АТP-зависимый процесс (т.е. энергоемкий). Процесс основан на переменной аффинности шаперонов к гиброфобным поверхностям интермедиата. Ассоциация/захват и диссоциация с субстратом приводит интермедиат-субстрат в стрессированное состояние, производя его конформационные прогрессивные перестройки. Если говорить о шаперонинах hsp60 (помещение глобулы в гидрофильную камеру, MG до ор. 500 а.о.), то рассматриваются 2 модели: 'клетка Анфинсена' и реотжиг (циклы анфолдинга и повторного фолдинга). По Хайер-Хартлу имеет место как бы выравнивание ландшафта энергии фолдинга и сдвиг фолдинга в регион натива (т.е. не модель пассивного бокса). По оценкам Хартла шаперонинг необходим для до 400 белков из 4300 видов белков Е.coli. Подтверждено, что особенно нуждаются в шапероновой защите белки с неск. альфа-бета доменами (сборка бета-слоев требует большого числа специфич. дальнодейсвующих контактов, что приводит к многочисленным внутридоменным и междоменным ошибкам - а поверхности камеры шаперона являются по факту регулирующим матриксом, стабилизирующим бета-слой). Следует отметить, что камерному фолдингу могут подвергнуться и сверхтяжелые белки путем обработки только критического домена (или связываться подоменно). Системы шаперонов имеют внутреннюю регуляцию (кошапероны) и межсистемную кооперацию. Cистема hsp70 действует до hsp60 и после - может перехватить непродуктивное циклирование дефектного белка и направит его к системам протеолиза. Интересны случаи т.ск. регулируемого фолдинга, когда комплекс белок-шаперон удерживает белок от окончательной сборки, скажем рецептора или активной киназы (как это имеет место для кошаперона hsp90 (в hsp70-системе)). имеет смысл говорить и о шапероновых сетях и о супершапероновой машине (фолдосоме по Пратту). Другой важной функцией шаперонов семейства hsp70 является участие в стабилизации свежей цепи белка (транспорт-компетентное состояние начинает поддерживаться SRP контрансляционно как специфич. шапероном или цитозольным hsc70 (Ssa1p)), предотвращении масштабного гидрофобшного коллапса при ко- и пост-трансляционной транслокации белка в лумен ретикулума, где разворачивается сложный процесс созревания белка (модификации+фолдинг). Самосворачивание не должно мешать модификации. Нужно упомянуть, что именно шаперон BiP является источником сигнального пути на ответ на несложенные белки (когда структуры ретикулума переполняются и нужно приостановить активность рибосом). В ретикулуме обнаруживаются специфические комплексы с шапероно-подобными функциями типа калнексина с ERр57 (гликолизирование + замыкание дисульфидных связей), которые тоже 'циклируют' фолдинг (глюкопротеинов) (АТР-независимо). Если говорить о глобальных особенностях фолдинга ин виво - то это, конечно, еще и ко-трансляционный фолдинг. Тут в качестве 'шаперона' рассматривается сама рибосома. Подоменный фолдинг. К рибосоме ассоциируется т.н. триггер-фактор, шаперон с функицей изомеразы (нечто подоьбное есть и у эукариот) и нить молекулы белка от него захватывается hsp70 (DnaK) (даже если аутофолдинг не особо чреват мисфолдингом, но ассистирование дает гарантии, да и не известно насколько большой белок элонгируется). Если свертка дает гиброфобную глобулу (т.е. MG), то она попадает в руки системы камерного фолдинга. Вцелом, для высших эукариот следует отметить эволюционный сдвиг в сторону подоменного котрансляционного комбинированного фолдинга. Интегральные замеры показали, что ор. 20% белков связывается с hsc70 и 15% с TRiC и что большинсво интермедиатов не уходят в 'свободное плавание' в цитозоль. Если вернуться к идее стереохимического кода, то нужно говорить, похоже, о том, что информация, требуемая для правильного фолдинга РАСПРЕДЕЛЕНА между первичной последовательностью и в сети возможных внутримолекулярных взаимодейсвий на надвторичном уровне (уровнях). Итак, шапероны это не просто 'изоляторы' и белки (особенно сложно организованные), конечно, 'сами сворачиваются' (без инструктирующей матрицы) - но сами в смысле включенности в сеть межмолекулярных белок-белок-взаимодействий. И 'само' автономное (или автономно-расчетное) и 'само' неавтономное в общем случае НЕЭКВИВАЛЕНТНО. (в отношении 'физико-модельных' аргуменитов об однозначности детерминации фолдинга первичнрй структурой, следует отметить тот факт, что помимо очевидной ограниченности возможности прямого моделирования малекулярной динамики, имеющиеся модели не вполне адекватно учитывают и сложность процесса вцелом - напр. неопределенность укладки на уровне вторичной структуры может иметь причиной влияние на нее третичных взаимодействий и соотв. конформаций.) (Можно сослаться на след источники: Мюльберг 'Фолдинг белка', Рубин 'Биофизика', Патручев 'Искусств. генетич. системы', кузнецов и др. 'Молек. биология', Коничев и др. 'Молек. биология' и др.) [Ответ][Цитата]
tac Сообщений: 2601	На: Фолдинг белков и РНК - моделирование с помощью ИИ Добавлено: 26 июн 14 12:58 Изменено: 26 июн 14 13:13 Ну, я рад, что Вы наконец-то изучили материал, и представили взвешенное мнение. Напомню, что ваши заявления начинались с того, что именно мое моделирование фолдинга не адекватно, и в качестве аргументации вы использовали аргументы пригодные только лишь вот к этим сложным случаям (которых не более 10% "шаперонинг необходим для до 400 белков из 4300 видов белков Е.coli"). Теперь, видимо, Вы признали, что мое моделирование к этому не имеет отношения. Но, мы действительно можем поговорить, имеют ли указанные биологические гипотезы влияние на мой способ моделирования сворачивания, если оно будет применно к сложным белкам. >> мы фактически спорим с утверждением что шапероны 'только' изолируют гидрофобные поверхности интермедиатов от агрегации и что белки 'и сами могут сложится в натив' Да, действительно, это один из вопросов о которых мы спорим (не самый важный кстати в плане моделирования). Т.е. я вполне соглашаюсь (и соглашался ранее), что шапероны влияют только на > участие в стабилизации свежей цепи белка, предотвращая масштабный гидрофобшный коллапс (это и есть агрегация). И соответственно, только из-за неё (агрегации) и не могут ин витро сложится в натив. А для моего метода моделирования, агрегация не имеет ни какой роли и не влияет на результат моделирования, даже если она есть в природе (почему? это я могу пояснить отдельно если потребуется). Вы утверждаете, что > Итак, шапероны это не просто 'изоляторы' и белки, конечно, 'сами сворачиваются' (без инструктирующей матрицы) - но сами в смысле включенности в сеть межмолекулярных белок-белок-взаимодействий. (в скобках заметим, что ранее Вы утверждали, что белки сами не сворачиваются, но пусть, ознакомились с материалом уже плюс) так вот, где-тут нечто кроме противодействия агрегации - я так во всем вашем тексте и не нашел. Представьте по пунктам, на что еще кроме агрегации и как влияют шапероны. (а то снова скажите, что я не так понял оппонента). > Если вернуться к идее стереохимического кода, то нужно говорить, похоже, о том, что информация, требуемая для правильного фолдинга РАСПРЕДЕЛЕНА между первичной последовательностью и в сети возможных внутримолекулярных взаимодейсвий на надвторичном уровне (уровнях). Эта фраза вырвана из контекста, видимо эта какая то цитата? Откуда - источник и страница? "внутримолекулярных взаимодейсвий на надвторичном уровне" - это нечто неопределенное и философское, взаимодействие с чем? И без указания соответствующиего эксперимента, где показано, что это не просто взаимодействие припятствующие агрегации - не имеет смысла. А тут нет не то, что эксперимента, но похоже и автор не уверен в этом, т.к. пишет очень аккуратно в отличии от вас "нужно говорить, похоже, о том". [Ответ][Цитата]
гость 78.25.123.*	На: Фолдинг белков и РНК - моделирование с помощью ИИ Добавлено: 26 июн 14 22:58 ну, еще раз - весь материал был известен тогда, когда я говорил то, что говорил ранее, ничто из сказанного ранее мною не требует коррекции, коррекции требует ваше неточное понимание того, что имелось в виду (не могло иметься в виду то, что вы приписываете (с непонятной настойчивочтью) - мол, кто-то говорил, что белки 'cами не сворачиваются' - c cамого начала даже давались специальные пояснения вам - речь о том, что с ложных случаях сами не сворачиваются ДО НАТИВА, застревая в кинетических и энергетических ловушках. Не сворачиваются 'сами' до натива даже легкие белки, если в среде отсутсвует необходимый лиганд (ион металла)). ну, и сами не сворачиваются те белки, которые не способны к этому (иногда вмешательство де ново портит существенно глобулярный белок именно в смысле фолдинг-компетенции). Еще следует упомянуть те белки, конформация которых существенно модулируется специфическими условиями - напр. мембранные белки. нативизации мешает не столько агрегация cама по себе - сколько наличие интермедиатов-ловушек, которые склонны агрегировать. Даже дополнительное разведение не сместит равновесие сети интермедиатов фолдинга к нативу кардинально. Непродуктивность таких интермедиатов агрегацией только усугубляется. Моделирование фолдинга в 'идеальных' условиях ин витро неадекватно фолдингу в реальных условиях (фолдинг больших молекул в условиях риска агрегации не происходит как гидрофобное коллапсирование с наращиванием спирального содержания) - тут моделирование фолдинга т-рнк может скорее инспирировать неточные представления о процессе вцелом. Конкретной критике ваши опыты по модлелированию ВООБЩЕ не подвергались. Было сделано только замечание что их практически невозможно распространить на случай осложненного фолдинга (другая 'молекулярная механика' и 'логика'), хотя вы утверждаете обратное, но это не обсуждатоль содержательно. Вы сказали - что для малых то и для больших - вам сказали, что даже малые (достаточно) не образуют ин виво стахастического клубка и шаперонируются уже в момент образования (посубдоменно) cпецифически (в цитозоле или в ретукулуме). Сильный денатурат сложноорганизованного белка самопроизвольно не натурализируется с приемлемой кинетикой и выходом. Разумеется, можно подойти к моделериванию предельно 'обобщенно' (обощенные квазиатомы, квазисреда etc) - но тогда теряется осмысленность предприятия. Нет, 'масштабный' гидрофобный коллапс при и сразу после трансляции - это как раз предотвращение шаперонами индивидуального самопроизвольного фолдинга (а не только агрегации) для сохранения транспорт-копметентого состояния (для перемещения в ER) или для мобилизации систем принудительного фолдинга (малые шапероны-шапероны-шаперонины). еще раз - шапероны ('главные') влияют на кинетические и термодинамические константы интермедиатов - изменяя сеть реакций, изменяя энергетический ландшафт (их собственные гиброфобные поверхности изменяют энергетическую поверхность белка) - изоляция изоляцией, но кинетическая селекция и фолдализ это существенное вмешательство в ход процесса, который вцелом (НА УРОВНЕ ПОПУЛЯЦИИ ИНТЕРМЕДИАТОВ) развивался бы иначе без такового вмешательства. И другие функции шаперонов вызывают крайний интерес, что я пытался отразить в записке. Заинтересовавшая вас фраза есть некоторый парафраз резюмирующей формулировки на с.280 т.1 кн. Патрушева 'Искусств. генетич. системы'. Она вполне (достаточно иллюстративно) контекстуализирована содержанием поста. Конечно речь идет о взаимодействии радикалов, совокупностях радикалов в той или иной конформации на уровне субдомена, домена, протомера (cубъединицы), специфических влияний на общую конформацию оккупации лигандами сайтов связывания - о чем еще может идти речь? Вы опять опасаетесь призраков нематериальных факторов (неадекватно интерпретируемых)? И вы опять (а) перескакиваете на 'агрегацию', когда речь о более существенном, (б) пытаетесь приписать оппонету то, что им ни в каком виде не имеется в виду. Что до эксперимента - то достаточно посмотреть на вариации параметров вторичных структур в зависимости от тех надвторичных структур в состав которых они входят. ведь недаром обнаруживаются тысячи (!) 'типов' упаковки белка - грамматика 'стереохимического кода' (если об 'ИИ в фолдинге') явно существенно контекстуально-чувствительна (зависима). [Ответ][Цитата]
tac Сообщений: 2601	На: Фолдинг белков и РНК - моделирование с помощью ИИ Добавлено: 27 июн 14 1:11 Изменено: 27 июн 14 2:49 Довольно быстро Вы забыли фразу, которую кинули еще до начала нашего спора, и которая собственно и вызвала спор > "понятно, что 'cами' не сворачиваются в нативную конформацию " http://www.gotai.net/forum/default.aspx?postid=95520#95520 ну, да ладно, будем считать что вы её сейчас уточнили после того, как освежили свои знания. На будущие - кидайтесь фразами аккуратнее. А вот эту фразу тоже не Вы писали? > "еше раз - вы ставите задачу фолдинга неправильно" опять же можем забыть, раз вы признались, что к > Конкретной критике ваши опыты по модлелированию ВООБЩЕ не подвергались. видимо, Вам стоило написать, что "Вам следует подумать, будет ли ваш подход работать в случае влияния шаперонов на определенные виды белков". А признайте наконец, что вам не стоило брасаться такими категоричными фразами, из которых не возможно понять, что Вы имеете введу и видна лишь категоричность заявлений не имеющая с реальностью ни чего общего. Потом Вы при помощи меня же находите уточнения вашей категоричности - это хорошо, толькл это надо делать сразу. -------------------------------------------------------------------------- Вы так и не написали, что еще кроме противодействия агрегации делают шапероны. > Было сделано только замечание что их практически невозможно распространить на случай осложненного фолдинга И вот это замечание не верно. Такое замечание Вы могли бы делать тем, кто занимается молекулярной динамикой. Я же использую другой подход. В нем энергия молекулы не влияет ни на что, она не используется! А все ваши представления о влиянии шаперонов сводятся к тому, что изменяется энергетический ландшафт вокруг молекулы. В то время как он мне совсем не важен для моделирования. > достаточно посмотреть на вариации параметров вторичных структур в зависимости от тех надвторичных структур в состав которых они входят В этом нет ничего удивительного, т.к. т.н. вторичные структуры - это некая идеализация. Возьмем для простоты РНК, там спираль, которая образутся в отсутствии влияния других спиралей той же РНК может иметь множество вариаций. И только в присутствии уже свернутых других вторичных структур (спиралей) и при контакте их получают окончательную свою форму. > Если вернуться к идее стереохимического кода, то нужно говорить, похоже, о том, что информация, требуемая для правильного фолдинга РАСПРЕДЕЛЕНА между первичной последовательностью и в сети возможных внутримолекулярных взаимодейсвий на надвторичном уровне (уровнях). Как и следовало ожидать, эта фраза вами существенно переврата, а в источнике ничего не говорится о влиянии чего то еще, кроме первичной последовательности. Там говорится, что информация распределена по всей молекуле и только. [Ответ][Цитата]
гость 78.25.123.*	На: Фолдинг белков и РНК - моделирование с помощью ИИ Добавлено: 28 июн 14 0:06 tac> не надо юлить и выставлять дело превратно. Если большой белок 'сам' не сворачивается в натив (сворачивается и во множество дефектных конформаций) - то так оно и есть, о чем и было сказано. Малые сворачиваются 'сами' (при соотв. условиях!) если нет (их как правило нет) больших барьеров и нативная конформация энергетически выделена (что тоже так для соотв. белков (это не случайно)). Во многом непонимание может юыть вызвано семантикой понятия 'сам'. Если в денатурирующей среде (или термоусловиях) сам не сворачивается, то и в 'физиологической' среде не совсем 'сам', а по 'воле' отбора на способность функциональной 'самосборки' в соотв. среде. Еще раз - знаний мне не было нужды освежать (кроме пары цифр и фамилий) - вам следовало и следует обострить способность понимать и воспринимать. На будующее это вам пригодится больше, чем мне пригодится учет вашей специфики вести разговор и понимать сказанное. Фразу о неправильном подходе к фолдингу тоже следует понимать корректно (зачем выбирать из возможных интерпретаций интерпретации заведомо некорректные (если хоть развивать разговор)?). - если представления о механизме фолдинга чрезмерно упрощены, облегчены, идеализированы - то очень легко начать строить совершенно неадекватные модели (и расчетный опыт сам по себе ничего не докажет, особенно если начать подгонять полуфеноменологические коэффициенты под ответ). нет никого противоречия в моих словах - постановка задачи и рассмотрение конкрентых моделей (под данные представления) - это разные фазы дискуссии. Тот же егоров думает, что есть однонаправленная связь от задачи к модели, - хотя реально имеет место сложноопсредованный процесс взаимоувязки общих представлений, теории, модели, расчетов, экспериментальных фактов. > толькл это надо делать сразу ну, это двунаправленный процесс - вы тоже кое-что узнаете (хотя бы о том, что ваши стратегии интерпретации недостаточно гибки) и как-то адаптируете стиль разговора под более нейтральный. Еще раз, я уже дважды написал что делают шапероны кроме противодействия агрегации - предотвращают преждевременный гидрофобный коллапс (как раз 'самопроизвольный'), cпособствуют модификации молекулы первичного белка котрансляционно, cпособствуют его транслокации в ретикулум (не просто только путем удержания в несвернутом состоянии, а участием в самой 'механике' перемещения), способствуют модификациям широкого спектра посттрансляционно (особенно в ЕR) (cкажем, если активно не реаранжировать спонтанные дисульфидные сшивки и не обеспечивать во-время изомеризацию, гликолизирование, то глобула свернется 'неправильно', что и происходит, Для чего нужны системы активного рефолдинга (лабилизация спонтанной укладки)), выполянют сигнальные функции для всей системы биосинтеза, - а главные шапероны/шаперонины делают натурфолдинг просто кинетически и термодинамически 'реальным'. Причем агрегации они противостоят и в малом и в большом - помимо того, что они подставляют 'себя' под способные к агрегации гидрофобные поверхности интермедиатов, так они еще предоставляют сильные гидрофильные условия, толерантно циклируют процесс неполного фолдинга, разрушают ранние агрегации (кооперация с семейством шаперонов Сlp/hsp104 в рамках hsp70-системы и ее надсистемы с шаперонинами), перехватывают неадекватное циклирование (когда далее уже не рефолдинг, а деструкция), иногда фактически задают условия окончательного ('неполного') фолдинга (как гетерокомплексы SHR/GR-Hsp90). > Я же использую другой подход. В нем энергия молекулы не влияет ни на что, она не используется! ну, наверное следует посмотреть столь 'неортодоксальтный' подход (хотя насколько неортодоксальный - под 'энергией' ведь понимают не обязательно энергию потенциальную - а энергию свободную, с обязательным учетом энтропийного фактора). Хотя корректный учет энтропийного фактора в условиях 'динамического' конфигурационного пространства как раз и представляет главную проблему для 'прямых' расчетов. По вашим замечаниям можно сделать вывод, что вы обратили внимание на тот известный факт, что для большой части белков энергия стабилизации (разница свободной энергии натив-денатурат) составляет 5-15 ккал/моль (в общем-то немного), а ср. энергия водородных связей в белках 2-5 ккал/моль и что разница (до 13 ./.) должна как-то покрываться. Думаеется тут совокупность вкладов гидратации и т.н. энтропийной стабилизации (по Аргосу, сб. 'Проблемы и перспективы молек. генетики, c.125) (cшивки, суперспирали, слои, сэндвичи, петли, лиганды, гликаны etc). Что до фразы, которая для вас явилась камнем преткновения и подвигает вас не неадекват в суждениях - никто ничего не перевирал, а просто кто-то очень не догоняет, как уже говорилось, - то она в указанном источнике звучит так: "информация .. распределена [первично] .. и реализуется в сети .. внутримолекулярных .. взаимодействий ..". Тут речь идет о том, что статической, первично-структурной информации НЕДОСТАТОЧНО для решения вопроса о третичной структуре ПОЛНОСТЬЮ, иногда учет вклада динамической информации (энтропийного вклада в свободную энергию, ПУТИ/условий фолдинга) является принципиальным для понимания специфичности итоговой структуры. Если этих вещей адекватно не понимать, то ваш подход (в чем бы он не состоял) обречен на неудачу для систем реальной сложности. [Ответ][Цитата]
tac Сообщений: 2601	На: Фолдинг белков и РНК - моделирование с помощью ИИ Добавлено: 28 июн 14 1:30 Изменено: 28 июн 14 1:42 Цитата: Автор: гость не надо юлить ... ну, наверное следует посмотреть столь 'неортодоксальтный' подход ... Ну, кто юлит так это Вы - ладно проехали ... Вот и посмотрите, Вы же просили ссылки, я их дал - осталось Вам посмотреть ... мой подход, действительно, существенно отличается от традиционных - нет там ничего похожего на энергию . Вот вам даже ссылка на слайд, который я сделал 4 года назад и где обозначил почему нет успехов в моделировании - http://ru.wikiversity.org/wiki/Кибернетико–геометрический_подход_при_моделировании_РНК_в_3D_–_пространстве/§16 -> слайд "Разница в оценке энергии между правильной и неправильной структурой находится в приделах ошибки вычисления" ! Ну, и как Вы думаете если я сделал такое заявление я бы учитывал бы энергию, которую нельзя вычислить с достаточной точностью? [Ответ][Цитата]
гость 78.25.123.*	На: Фолдинг белков и РНК - моделирование с помощью ИИ Добавлено: 30 июн 14 0:43 нет, ни капли не юлю, не наговаривайте. Да, посмотрю на досуге, но общее сомнение осталось же - если задача не имеет однозначного решения - то как вы ее решаете 'однозначно'?? Только наложением каких-то дополнительных ('неестественных') ограничений, введением каких-то 'регуляризирующих' принципов - тут только вопрос в обоснованности их введения, в степени произвола. [Ответ][Цитата]
гость 78.25.123.*	На: Фолдинг белков и РНК - моделирование с помощью ИИ Добавлено: 30 июн 14 0:50 если хотите - я вам могу подсказать как вы могли бы на будущее пытаться крыть оппонетов 'шаперонистов' - вопросом а как процессируются сами шапероны? - c указанием на эти самые, скажем, малые шапероны, когда из олигомеров складыыаются четвертичные суперструктуры размером более 10тыс а.о.(!) - это особый случай самосборки 'насыщенных' высокосимметричных больших конструкций (своеобразные биокристаллы). [Ответ][Цитата]
tac Сообщений: 2601	На: Фолдинг белков и РНК - моделирование с помощью ИИ Добавлено: 30 июн 14 8:55 Цитата: Автор: гость если задача не имеет однозначного решения - то как вы ее решаете 'однозначно'? А я не решаю её однозначно Но это не мешает найти то решение, которое наиболее правдоподобно. Вот вам вопрос - допускает ли нативное состояние молекулы движение отдельных нуклеотидов в каких то приделах? [Ответ][Цитата]
Стр.1 (4): [1]  2  3  4 След. > >>